Después de la muerte de su padre, se mudó a Múnich siguiendo a su madre en 1894. Fue allí y ese mismo año que publicó en una revista su novela corta La caída. En 1895 viajó a Italia con su hermano Heinrich; esto se repitió entre 1896 y 1898; ese país influyó en su obra La muerte en Venecia. Fue en un apartamento en Roma que comenzó a redactar su primera gran novela, Los Buddenbrook, la historia de tres generaciones de una familia. Al volver a Alemania, trabajo en la revista Simplicissimus. En 1901 publicó Los Buddenbrook. En los primeros años del siglo XX su prestigió creció. Durante la Primera Guerra Mundial fue un ardiente nacionalista y redactó ensayos en apoyo del esfuerzo bélico alemán: Reflexiones durante la guerra (1914) y Consideraciones de un apolítico (1915-1918).

A pesar de su atracción hacia los hombres evidente en sus diarios, memoria y correspondencia, en 1905 se casó con Katia Pringsheim, de origen judío, con quien tuvo seis hijos.

Apoyó la República de Weimar, trabajo para ella en posiciones intelectuales y fue desde el principio un opositor del nazismo, por lo que acabó exiliándose en Suiza y posteriormente en Estados Unidos, donde socializó con gente como los Roosevelt. Sus obras fueron prohibidas en la Alemania nazi. Fue en Estados Unidos que escribió Doktor Faustus y dio conferencias. Después de la guerra, se instaló en Suiza debido a las políticas macartistas de los Estados Unidos.

Murió el 12 de agosto de 1955 debido a un desgarro de aorta ocasionada por una trombosis en Zurich, Suiza, acompañado de su hija Erika y su esposa.